Herstellung von Ionozyten: Ein Schritt in Richtung Zelltherapie bei Mukoviszidose

Oct 25, 2023

CFTR-Modulatoren (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) waren ein Durchbruch bei Mukoviszidose, da sie die Bewegung von Chlorid und Wasser verbesserten und die Schleimsekrete befeuchteten. Diese Medikamente sind jedoch teuer, wirken nicht bei allen Patienten mit Mukoviszidose und haben Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Menschen, die auf CFTR-Modulatoren ansprechen, müssen diese ein Leben lang einnehmen.

Die Forscher Ruby Wang, MD, und Benjamin Raby, MD, MPH, Leiter der Abteilung für Lungenmedizin am Boston Children's Hospital, stellen sich einen alternativen Ansatz vor: Zelltherapie oder Gentherapie, die auf einen Zelltyp abzielt, der erst kürzlich entdeckt wurde.

Im Jahr 2018 erschütterten zwei in Nature veröffentlichte Studien die wissenschaftliche Gemeinschaft zu Mukoviszidose. Sie fanden heraus, dass die CFTR-Genmutation vor allem Ionozyten betrifft – bisher unbekannte Zellen, die nur 1 Prozent der Zellen der Atemwege ausmachen. Überraschenderweise wurden mehr als 90 Prozent des CFTR-Proteins von diesen seltenen Zellen hergestellt.

Jetzt berichten Wang und Kollegen von der Boston University im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, dass sie erstmals Ionozyten mithilfe der Stammzelltechnologie von Patienten erzeugt haben. Zu den Mitarbeitern bei Boston Children's gehören Thorsten Schlaeger, PhD, und Yang Tang vom Stem Cell Research Program sowie Stuart Rollins, MD, und Chantelle Simone-Roach in der Lungenmedizin.

Diese Errungenschaft bedeutet, dass Ionozyten nun in einer Schale untersucht werden können, um ihre Biologie zu verstehen – und ihre mögliche Verwendung als Behandlungsvehikel.

„Vielleicht könnten wir die Ionozyten der Patienten korrigieren und sie wieder in die Lunge einbringen“, sagt Wang. „Deshalb ist es spannend.“

Die Idee, dass Ionozyten eine Schlüsselrolle bei Mukoviszidose spielen könnten, löste zunächst große Skepsis aus. Wie könnte eine so ungewöhnliche Zelle dazu beitragen, die Lunge frei zu halten? Die Flimmerzellen der Atemwege, die den Schleim durch die Atemwege transportieren, schienen die logische Zielzelle zu sein.

„Als ich Medizin studierte, galt das Evangelium, dass die CFTR-Mutation in den Flimmerzellen vorliege“, sagt Wang. „Wir wussten damals noch nichts über Ionozyten und hatten nicht damit gerechnet, sie herzustellen.“

Aber zu ihrer Überraschung taten sie es. Ausgehend von den Blutzellen der Patienten erstellten Wang und ihre Kollegen induzierte pluripotente Stammzellen. Anschließend ließen sie die Stammzellen schrittweise differenzieren und erzeugten zunächst nach einem zuvor veröffentlichten Protokoll basale Atemwegszellen (iBCs). Unerwarteterweise führten die Modifizierung des Protokolls und die Stimulierung der iBCs zu Ionozyten mit hohen Konzentrationen des CFTR-Proteins.

In einer Schale haben die Ionozyten lange Verlängerungen, ähnlich wie Neuronen. Das hat die Forscher zu Spekulationen veranlasst, dass sie möglicherweise mit anderen Zellen sprechen und diese beeinflussen. Wang glaubt, dass es länger dauern wird, herauszufinden, was genau sie tun.

„Jetzt müssen wir den Entwicklungsursprung und die Funktion der Ionozyten herausfinden“, sagt Wang. „Das ist schwer zu untersuchen, weil sie so selten sind.“

Wangs Arbeit ist Teil einer größeren Initiative, die derzeit bei Boston Children's durchgeführt wird. Mit den Mitarbeitern Carla Kim, PhD, Schlaeger, und George Daley, MD, PhD, vom Stem Cell Research Program haben sie und Raby eine Pulmonary Cellular Therapeutics Initiative gegründet, um nach alternativen Therapien für Lungenerkrankungen zu suchen. Wenn man über die relevantesten betroffenen Zellen verfügt und über eine auf menschlichen Zellen basierende Plattform für deren Untersuchung verfügt, könnte Mukoviszidose der erste Testfall sein.

Erfahren Sie mehr über das Mukoviszidose-Zentrum, das sowohl Kinder als auch Erwachsene betreut. Für Informationen zur Unterstützung dieser Forschung wenden Sie sich bitte an [email protected].

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